【Cell】胖瘦天注定？你体内可有“瘦”基因？

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作者：竹子

导言：一直瘦不下去，是基因注定？一直以来都有“肥胖基因决定体型”、“有肥胖基因的人很难瘦下来”等说法。但根据《英国医学杂志》2018年的一项研究报告表明，带有肥胖基因的人只要坚持科学减重方法，一样能成功减肥。今天从另一个角度来看，现在不少人不论是节食，还是在健身房内挥洒汗水，可能还比不上一些一动不动的人瘦得快。那是否存在让瘦子“狂吃不胖”的基因呢？今天小编就带大家一探究竟。

最近一项针对天生瘦弱者的遗传协会研究显示，研究人员确定了与瘦相关的基因，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因，可能在新陈代谢健康型的瘦弱人群中阻止体重增加。他们表明删除该基因可导致苍蝇和小鼠变瘦，并发现其在大脑中的表达可能与调节能量消耗有关。该研究于5月21日发表在《细胞》杂志上。

背景

已有700多个SNP与体重指数（BMI）相关联，但仅鉴定了少数参与体重调节的基因。英国哥伦比亚大学研究员，兼奥地利生命科学研究所所长Josef  Penninger，没有像以前的研究那样关注患肥胖症风险，而是寻找与瘦有关的遗传变异。 

科学家已经知道，ALK基因经常在各种类型的癌症中发生突变，并且它以致癌基因的身份而闻名。ALK在癌症之外的作用仍不清楚。但是，这一新发现表明该基因可能是参与阻止体重增加的新型“瘦”基因。

尽管ALK是胰岛素受体超家族的成员，但众所周知它已在多种癌症中发生突变。在小鼠中，ALK在小脑、皮层和下丘脑中表达，但在其他关键的代谢组织（例如肝脏、肌肉、白色脂肪组织和棕色脂肪组织）中不表达。在人类中，它在下丘脑中特别是在兴奋性神经元中高度表达。

与瘦相关的基因座似乎落在具有增强子活性的区域，而那些ALK变异体似乎影响了各种脑组织中ALK的表达。研究人员认为，下丘脑神经元中ALK的表达通过影响脂肪组织的脂解作用来控制能量消耗。

研究过程

研究人员研究了爱沙尼亚生物样本库（Estonian Biobank）的数据，其中包括47102名年龄在20至44岁间的人。他们将瘦弱者定义为年龄和性别调整后的BMI最低的第六个百分点，然后排除患有脂肪营养不良或神经性厌食症的人。仅有不到2％的人（即881人）被归类为瘦弱人群，其余3,173个人作为对照。

研究小组将健康的瘦人的DNA样本和临床数据与体重正常的人进行了比较，并发现了ALK基因中瘦人独有的基因变异。

通过比较这些组，研究人员将与瘦相关的基因座归零。前五个基因组位点包括两个基因间位点和三个内含子基因座，其中一个位于ALK中。 

在果蝇中，研究人员敲除了与瘦相关的前五个基因组基因座中1 Mb内发现的两个十二个人类基因的直系同源物。剔除其中的5个基因（包括ALK）会影响甘油三酸酯水平。

同时，在标准饮食情况下，ALK基因敲除的小鼠很瘦。尽管它们具有高脂联素水平和改善的葡萄糖稳态，但它们吃的量和活动水平与其他小鼠相似。

进行高脂饮食16周后，与相同饮食的野生型小鼠相比，基因敲除的小鼠的体重减轻。即使进行高脂饮食，基因敲除的小鼠瘦体重正常，肥胖倾向减少，葡萄糖耐量增加。研究人员指出，它们每日的能量消耗确实增加了，这表明ALK在保护它们免受饮食引起的肥胖症方面发挥了作用。 该小组的小鼠研究还表明，在大脑中高度表达的ALK通过指示脂肪组织从食物中燃烧更多脂肪而在大脑中发挥了作用。

研究意义

靶向该基因的疗法可能会帮助科学家在将来对抗肥胖。ALK抑制剂已经在癌症治疗中使用。这是有针对性的。不过，这将需要进一步的研究，以查看这些抑制剂是否对此有效。该团队还计划进一步研究表达ALK的神经元如何在分子水平上调节大脑，从而平衡新陈代谢并促进瘦身。

该小组研究的爱沙尼亚生物样本库是理想的选择，因为它的年龄范围广且具有强大的表型数据。但是有一个局限性，收集生物学或医学数据以及组织样本的生物库在数据收集方面没有统一的标准，这使可比性成为一个挑战。研究人员将需要通过荟萃分析与其他数据库确认他们的发现。

这项工作是独特的，因为它结合了两方面：对种群和全基因组范围内瘦相关遗传基础的探索，以及小鼠和果蝇体内活体分析以及ALK基因的功能。这聚集了不同的群体，从营养到生物储备，再到小鼠和果蝇核心遗传学。总的来说，这包括了新陈代谢中的进化树、ALK的进化作用、核心生物化学遗传学，为人类提供了因果证据。

参考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-05-scientists-gene-linked-thinness-resist.html

【2】https://www.genomeweb.com/microarrays-multiplexing/alk-gene-linked-natural-thinness-genetic-functional-studies#.Xscprv8zbIU

【3】Cell, Orthofer et al.: "Identification of ALK in thinness" www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30497-9 , DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.034

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